PROTAC·표적단백질분해(TPD)란?—질병 단백질을 없애는 신약 기술

도입 / 단백질을 막는 것과 없애는 것은 왜 다를까

전통적인 저분자 억제제는 단백질의 활성 부위에 붙어 기능을 낮추는 경우가 많다. 그러나 모든 단백질에 약이 들어갈 만한 깊은 결합 주머니가 있는 것은 아니다. 표면이 평평하거나 구조가 계속 바뀌는 단백질은 오랫동안 ‘약으로 다루기 어려운 표적’으로 분류됐다.

TPD는 “기능을 어떻게 막을까?” 대신 “세포의 폐기 시스템에 이 단백질을 넘길 수 있을까?”라고 묻는다. 그래서 하나의 화합물 계열보다 신약 설계 사고방식의 변화에 가깝다.

01 / 세포에는 원래 단백질 폐기 시스템이 있다

세포는 단백질을 계속 만들고 제거하며 항상성을 유지한다. 오래되거나 손상됐거나 필요 없어진 단백질에는 ubiquitin이라는 작은 단백질 표지를 붙이고, proteasome이라는 분해 장치로 보낸다. 이 ubiquitin–proteasome system(UPS)이 TPD의 기본 동력이다.

02 / PROTAC은 왜 ‘양손잡이 분자’인가

PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)은 대표적인 이중기능 분자다. 한쪽 끝은 제거하려는 표적 단백질을 붙잡고 다른 끝은 E3 ubiquitin ligase를 붙잡으며, 두 결합부는 linker로 이어진다. 두 단백질이 가까워지면 표적에 ubiquitin이 붙고 proteasome이 이를 분해한다.

1. 01표적 결합PROTAC 한쪽이 질병 관련 단백질을 붙잡는다
2. 02E3 모집다른 쪽이 E3 ligase를 가까이 끌어온다
3. 03삼자 복합체표적·PROTAC·E3의 공간적 배열이 형성된다
4. 04Ubiquitination표적 단백질에 여러 ubiquitin 표지가 붙는다
5. 05분해와 재순환Proteasome이 표적을 제거하고 PROTAC은 다음 표적을 만날 수 있다

분해 사건을 유도한 뒤 분자가 다시 작동할 수 있다는 점 때문에 event-driven pharmacology라고 부른다. 하지만 실제 재순환 효율은 세포·표적·화합물 특성에 따라 달라진다.

03 / 기존 억제제와 가장 큰 차이

PROTAC의 장점 후보는 무조건 더 강한 효능이 아니라, 기존 억제제가 사용하지 못한 결합 위치와 약리 방식을 검토할 수 있다는 데 있다.

04 / Molecular glue는 PROTAC과 무엇이 다른가

Molecular glue도 표적과 E3 ligase의 관계를 바꿔 분해를 유도하지만, 두 결합부를 긴 linker로 이은 구조가 필수는 아니다. 작은 분자가 E3 ligase의 표면과 결합 특성을 바꿔 원래 만나지 않던 단백질을 새로운 기질로 붙잡게 만든다.

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb · NYSE BMY)은 cereblon을 이용하는 CELMoD를 molecular glue, LDD를 PROTAC형 분해제, DAC를 항체 표적 전달형 분해제로 구분한다. 기업 전략 속 위치는 BMS 멀티모달리티 파이프라인 분석에서 볼 수 있다.

05 / 2026년 첫 FDA 승인 PROTAC이 등장했다

2026년 5월 1일 미국 FDA는 아비나스(Arvinas · NASDAQ ARVN)와 화이자(Pfizer · NYSE PFE)가 개발한 VEPPANU(vepdegestrant)를 승인했다. FDA는 이를 heterobifunctional protein degrader로 설명한다. 적응증은 FDA 승인 검사로 ESR1 변이가 확인된 ER 양성/HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 중 이전 내분비치료 후 진행한 성인 환자다.

이 승인은 모든 PROTAC의 성공을 뜻하지 않는다. 다만 세포의 분해 기계를 이용하는 의도적 이중기능 설계가 실제 임상과 규제 관문을 통과할 수 있다는 첫 제품 수준의 검증이다.

06 / 왜 vepdegestrant가 좋은 설명 사례인가

Estrogen receptor(ER)는 유방암에서 오랫동안 검증된 표적이다. Vepdegestrant는 ER 결합부와 E3 ligase 결합부를 linker로 이어 receptor degradation을 유도한다. TPD가 낯선 단백질만 겨냥하는 기술이 아니라, 이미 알려진 표적을 다른 약리 방식으로 공략할 수도 있음을 보여준다.

따라서 첫 승인 사례를 “undruggable을 완전히 정복했다”라고 과장하기보다, 검증된 ER 표적에서 분해 방식이 임상적 선택지로 자리 잡았다고 읽는 편이 정확하다.

07 / TPD가 모든 단백질을 약으로 만들지는 못한다

“분해 가능성”과 “치료 가능성”은 별개의 질문이다. 분해율이 높아도 필요한 조직에 도달하지 못하거나 치료창이 좁으면 좋은 의약품이 되기 어렵다.

08 / E3 ligase가 병목이 되는 이유

사람 세포에는 많은 E3 ligase가 있지만 신약 설계에 반복적으로 쓰이는 것은 CRBN과 VHL 등 일부에 집중돼 있다. E3의 조직별 발현, 세포 안 위치와 표적과의 기하학적 관계가 분해 효율을 좌우한다.

그래서 차세대 연구는 “어떤 단백질을 없앨까”와 함께 “어떤 E3를 이용할까”를 묻는다. 새로운 ligase를 활용하면 특정 조직 선택성을 높이거나 기존 CRBN/VHL 기반 분해제로 접근하기 어려운 표적을 겨냥할 가능성이 생긴다.

09 / PROTAC 다음의 분해 플랫폼

TPD는 PROTAC과 molecular glue를 넘어 확장 중이다. Degrader antibody conjugate(DAC)는 항체가 선택한 세포에 분해제 payload를 전달한다. 이는 ADC의 표적 전달과 TPD를 결합한 구조다. LYTAC 등 lysosome 기반 플랫폼은 세포막 또는 세포 밖 단백질을 다른 분해 경로로 보낸다.

이중항체가 두 표적의 관계를 만들고, PROTAC이 표적과 E3의 근접성을 만든다는 점에서 두 기술은 모두 induced proximity라는 더 큰 흐름 안에서 비교할 수 있다.

독자 관점 / ‘없애는 약’이 항상 더 강할까

TPD 자료를 처음 읽을 때 가장 쉽게 생기는 오해는 “기능만 막는 것보다 단백질을 없애면 당연히 더 강하다”는 생각이다. 그러나 실제 개발 자료를 따라가면 핵심은 강도보다 선택성이다. 질병에 필요한 단백질만 원하는 조직에서 충분히 줄이고 정상세포의 필수 기능은 보존해야 한다.

그래서 이 기술을 볼 때는 “몇 퍼센트 분해했는가”에서 멈추지 말아야 한다. 사람에게 도달하는 용량, 조직 노출, 부작용, 내성, 지속시간과 기존 치료 대비 임상적 이익을 함께 봐야 한다. VEPPANU 승인은 기술 전체의 종착점이 아니라 이제 환자 데이터로 PROTAC 간 차이를 비교할 수 있게 된 출발점에 가깝다.

REFERENCES

1. U.S. FDA — Approval of VEPPANU(vepdegestrant), 2026.05.01
2. U.S. FDA — VEPPANU Prescribing Information
3. Arvinas — First FDA-approved PROTAC therapy
4. Bristol Myers Squibb — Understanding targeted protein degradation
5. Nature Reviews Drug Discovery — First PROTAC gains FDA approval, 2026

LAST REVIEWED · 2026.09.09 · 기술·후보물질의 개발 및 승인 상태는 최신 공식 자료를 우선합니다.