질병 단백질이 만들어진 뒤 기능을 막는 대신, 그 단백질의 설계도인 mRNA를 먼저 없앨 수 있을까. siRNA(small interfering RNA)는 짧은 이중가닥 RNA와 세포의 RISC 시스템을 이용해 특정 mRNA를 찾아 절단한다. 그러나 실제 신약의 성패는 ‘무엇을 자르는가’만큼 ‘원하는 세포의 세포질까지 어떻게 보내는가’에서 갈린다.
- Full Name
- Small Interfering RNA
- Natural System
- RNA interference · RNAi
- Structure
- 짧은 이중가닥 RNA
- Core Machine
- RISC · Argonaute
- Action
- 표적 mRNA 절단 · 단백질 감소
- Delivery
- LNP · GalNAc conjugate
- Validated Organ
- 간 · hepatocyte
- Next Challenge
- Endosomal escape · 간 밖 전달
정보 안내 이 글은 RNA 간섭 기술과 승인 사례를 설명하는 교육 콘텐츠입니다. 특정 의약품의 사용이나 치료 선택을 권하지 않으며 실제 투약은 최신 처방정보와 의료진 판단을 따라야 합니다.
01 / RNA interference는 세포가 원래 가진 조절 시스템이다
RNAi는 사람이 새로 만든 분자기계가 아니다. 세포는 짧은 RNA를 이용해 상보적인 mRNA를 찾아 분해하거나 번역을 억제한다. 치료용 siRNA는 이 시스템에 질병 관련 mRNA의 주소를 제공해 단백질 생산을 선택적으로 낮추도록 설계한다.
항체나 소분자가 이미 만들어진 단백질에 결합한다면 siRNA는 단백질이 만들어지기 전 메시지 단계에 개입한다. DNA 자체를 편집하지 않으므로 효과를 유지하려면 반복투여가 필요하다.
02 / 왜 이중가닥으로 시작할까
치료용 siRNA는 보통 서로 상보적인 두 가닥으로 구성된다. 세포질에 도달하면 guide strand는 RISC에 남고 passenger strand는 제거된다. Guide strand의 염기서열이 표적을 결정한다.
DUPLEX→GUIDE STRAND
SELECTION→RISC
LOADING→mRNA
CLEAVAGE→LESS
PROTEIN
RISC의 핵심 단백질인 Argonaute는 guide strand와 맞는 mRNA를 붙잡아 절단한다. Guide strand를 검색어, RISC를 그 검색어와 일치하는 문장을 찾아 잘라내는 분자기계로 생각하면 이해하기 쉽다.
03 / RISC가 효과를 오래 이어갈 수 있는 이유
siRNA 한 분자가 mRNA 하나에 붙고 사라지는 단순 1:1 반응만 일으키는 것은 아니다. Guide strand가 RISC에 유지되면 활성 복합체가 여러 표적 mRNA를 반복해서 찾아 절단할 수 있다.
그래서 혈중 siRNA가 빠르게 줄어도 목표 단백질 억제는 더 오래 지속될 수 있다. 이 기술을 평가할 때는 혈중 농도뿐 아니라 mRNA와 단백질이 실제로 얼마나 오래 감소하는지 약력학을 함께 봐야 한다.
04 / ONPATTRO—첫 승인 siRNA가 해결한 전달 문제
Patisiran(ONPATTRO)은 2018년 미국에서 승인된 첫 siRNA 치료제다. 간에서 만들어지는 TTR mRNA를 줄여 hereditary transthyretin-mediated amyloidosis의 polyneuropathy를 치료한다.
이 승인에서 RISC만큼 중요했던 기술은 LNP(lipid nanoparticle)였다. 노출된 RNA는 쉽게 분해되고 세포막을 통과하기 어려우므로 지질입자에 담아 보호하고 간세포로 전달했다. LNP 자체와 주입 관련 면역반응을 관리하기 위한 전처치도 필요하다.
05 / 왜 간에서 먼저 성공했을까
현재 승인된 siRNA 다수는 간에서 만들어지는 단백질을 표적으로 한다. 간은 혈류가 풍부하고 외부에서 들어온 입자와 분자를 적극적으로 처리하는 장기다. LNP가 혈액에서 간으로 모이기 쉬운 생물학적 조건도 초기 성공을 도왔다.
더 결정적인 전환은 간세포 표면의 ASGPR(asialoglycoprotein receptor)를 이용한 GalNAc 전달이었다. siRNA에 GalNAc 당을 붙이면 간세포가 수용체를 통해 이를 선택적으로 받아들인다.
06 / GalNAc은 간으로 보내는 분자 주소표다
GalNAc-siRNA는 보통 여러 갈래의 N-acetylgalactosamine 리간드를 siRNA에 결합한다. ASGPR이 이를 인식해 endocytosis로 세포 안에 들이고, 일부 siRNA가 endosome을 빠져나와 세포질의 RISC에 탑재된다.
RNA payload를 지질입자에 넣어 분해를 막고 세포 유입을 돕는다.
ASGPR을 이용해 작은 ligand-conjugate를 간세포로 보낸다.
세포 안에 들어온 RNA가 세포질까지 나와야 RISC가 작동한다.
07 / GIVLAARI와 LEQVIO가 보여주는 확장
GIVLAARI(givosiran)는 ALAS1 mRNA를 표적으로 하는 GalNAc-siRNA로 급성 간성 포르피린증에 사용된다. LEQVIO(inclisiran)는 PCSK9 mRNA를 줄여 간세포 표면 LDL receptor의 재활용과 발현을 늘리고 혈중 LDL-C를 낮춘다.
2026년 미국 처방정보에서 LEQVIO는 첫 투여, 3개월 뒤 두 번째 투여, 이후 6개월 간격으로 투여한다. 이 긴 간격은 약이 혈액에 반년 동안 떠 있기 때문이 아니라 간세포 안에서 RNAi 작용과 단백질 turnover 효과가 오래 이어지기 때문이다.
08 / LNP와 GalNAc은 경쟁 기술이 아니다
LNP는 큰 전달체 안에 RNA를 포장해 보호하고 세포 유입을 돕는다. siRNA뿐 아니라 mRNA 같은 다양한 payload를 담을 수 있다. GalNAc은 siRNA 자체에 작은 리간드를 붙여 간세포 수용체를 이용하는 선택적 전달에 강점이 있다.
어느 방식이 항상 우월한 것이 아니다. 표적 조직, RNA 종류, 투여 경로, 용량과 반복투여 부담, 면역반응을 고려해 선택한다. 전달체가 다르면 같은 RNA 기전이라도 약의 체내분포와 안전성은 달라진다.
09 / ASO와 siRNA는 무엇이 다른가
ASO와 siRNA는 모두 염기서열 상보성을 이용하지만 구조와 동원하는 분자기계가 다르다. ZANVASTRO는 GFAP pre-mRNA를 RNase H1 경로로 낮추는 ASO 사례다.
10 / 가장 큰 난관은 endosomal escape다
세포가 LNP나 GalNAc-siRNA를 받아들이면 대부분 endosome이라는 막 주머니 안에 가둔다. 그러나 RISC가 있는 곳은 세포질이다. 세포에 들어온 양 가운데 실제로 endosome을 탈출해 작동지점에 도달하는 비율은 제한적일 수 있다.
따라서 ‘세포에 들어갔다’와 ‘세포질에서 작동했다’는 다른 문제다. 전달 효율을 높이되 세포막과 장기에 불필요한 손상을 일으키지 않는 균형이 중요하다.
11 / 간 밖 전달이 다음 경쟁이다
간에는 GalNAc-ASGPR이라는 검증된 주소체계가 있지만 근육·뇌·폐·면역세포에는 그만큼 보편적인 경로가 확립되지 않았다. 뇌에는 혈액뇌장벽, 근육에는 낮은 세포 uptake, 종양에는 불균일한 혈류와 미세환경이 추가 장벽이 된다.
차세대 경쟁은 새로운 mRNA 표적뿐 아니라 항체·펩타이드·당·고분자·나노입자를 이용해 특정 조직으로 보내는 기술에 달려 있다. 간 밖 전달이 해결돼야 siRNA가 다룰 수 있는 질환 범위가 크게 넓어진다.
12 / 서열 선택성이 완벽함을 뜻하지는 않는다
Guide strand가 다른 mRNA의 일부 서열과 부분적으로 맞으면 의도하지 않은 유전자 발현에 영향을 줄 수 있다. Passenger strand가 잘못 탑재되거나 이중가닥 RNA가 선천면역 수용체를 자극할 가능성도 있다.
후보 설계에서는 전체 transcriptome에 대한 서열검토, 화학적 변형, 적절한 용량과 조직분포 평가가 필요하다. FDA의 oligonucleotide 임상약리 지침도 면역원성, 간·신장기능, QTc와 약물상호작용을 개발 단계에서 평가하도록 권고한다.
13 / siRNA는 유전자치료인가
siRNA는 유전자 발현을 조절하지만 DNA 염기서열을 편집하거나 새 유전자를 넣지 않는다. 효과가 영구적이지 않아 반복투여가 필요하지만 용량과 투여간격을 조정하거나 중단할 수 있다는 특성이 있다.
유전자 보충·편집 치료와 구분해 ‘RNA 수준의 유전자 침묵 치료’로 이해하는 편이 정확하다. 같은 유전질환이라도 과도한 단백질을 낮춰야 하는지, 부족한 기능을 보완해야 하는지에 따라 접근이 달라진다.
14 / 독자 관점—가위보다 배송을 먼저 본다
siRNA를 처음 접하면 RISC가 mRNA를 자르는 모습이 가장 인상적이다. 하지만 승인 사례를 따라가면 동일한 절단 원리보다 전달기술의 차이가 제품의 투여법과 적용 질환을 더 크게 갈라놓는다.
Patisiran의 LNP와 givosiran·inclisiran의 GalNAc은 같은 RNAi를 서로 다른 방식으로 간세포에 도달시킨 사례다. 새 siRNA 뉴스를 읽을 때는 ‘어떤 mRNA를 자르는가’ 다음에 ‘어느 조직으로, 어떤 수용체를 통해, endosome에서 어떻게 빠져나오는가’를 확인해야 한다.
15 / 앞으로 확인할 여섯 가지
- 01표적 검증mRNA 감소가 실제 임상기능 개선으로 이어지는가
- 02조직 선택성원하는 세포에 충분히 도달하고 다른 조직 노출은 줄이는가
- 03Endosomal escape세포 유입량 중 실제 RISC에 도달하는 비율을 높였는가
- 04Off-target부분 상보성과 면역자극을 설계·시험에서 통제하는가
- 05지속성단백질 억제 기간과 반복투여 간격이 적절한가
- 06Extrahepatic delivery근육·뇌·폐·면역세포로 검증된 전달경로를 만드는가
REFERENCES
- U.S. FDA — New Class of Drugs Fulfills Promise of RNA-based Medicine
- U.S. FDA — Clinical Pharmacology Considerations for Oligonucleotide Therapeutics
- U.S. FDA — ONPATTRO Label Record
- U.S. FDA — GIVLAARI Prescribing Information
- U.S. FDA — LEQVIO Prescribing Information, 2026
LAST REVIEWED · 2026.10.06 · 기술 원리와 승인 사례를 설명하는 정보 콘텐츠이며 개인의 치료 판단을 대신하지 않습니다.
본 콘텐츠는 제약·바이오 산업과 기술에 대한 정보 제공을 목적으로 하며 개인의 진단·치료 또는 의약품 사용을 위한 의료 조언이 아닙니다.
