Forest Plot 읽는 법—Subgroup Analysis와 Interaction p-value

01 / 점과 가로선은 무엇을 보여주나

포리스트 플롯의 네모나 점은 각 환자군에서 계산한 치료효과의 점추정치다. 생존분석에서는 Hazard Ratio(HR), 이분형 결과에서는 Odds Ratio(OR)나 Risk Ratio(RR), 연속형 지표에서는 평균차이가 사용될 수 있다.

점 양옆의 가로선은 보통 95% 신뢰구간이다. 가로선이 짧으면 효과를 비교적 정밀하게 추정했다는 뜻이고, 길면 가능한 효과 범위가 넓어 불확실성이 크다는 뜻이다. 표본과 사건 수가 작은 하위군일수록 가로선이 길어지기 쉽다.

02 / 가운데 세로선은 차이 없음의 기준이다

HR·RR·OR처럼 비율로 표시되는 효과지표에서는 1이 두 군의 차이가 없다는 기준이다. 평균차이처럼 두 값의 차이를 표시하면 0이 기준이 된다. 어느 쪽이 시험군에 유리한지는 지표 정의와 범례를 확인해야 한다.

점을 기준선의 어느 쪽에 놓였는지만 보면 안 된다. 점이 치료군에 유리한 쪽이어도 신뢰구간이 넓을 수 있고, 그림의 좌우 방향은 제작 방식에 따라 바뀔 수 있다. Hazard Ratio의 기준군과 의미를 먼저 확인하면 생존분석 포리스트 플롯을 훨씬 정확하게 읽을 수 있다.

03 / 신뢰구간이 1을 넘으면 그 하위군에는 효과가 없을까

그렇게 단정할 수 없다. 전체 HR이 0.70이고 여성 하위군이 HR 0.65, 95% CI 0.42–1.01이라고 가정해 보자. 점추정치는 전체 결과와 같은 방향이지만 여성 하위군만 떼어 계산하자 신뢰구간이 넓어져 기준값 1을 조금 포함한 상황이다.

이때 정확한 표현은 “여성에게 효과가 없다”가 아니라 “여성 하위군 단독 추정에는 불확실성이 크다”에 가깝다. 하위군 분석은 대개 각 줄마다 독립적인 확증 결론을 내리도록 검정력과 다중성 통제가 설계된 것이 아니다. 신뢰구간의 기본 해석은 95% 신뢰구간과 p-value 해설에서 이어서 볼 수 있다.

04 / 핵심 질문은 두 하위군이 실제로 다른가다

남성에서는 p<0.05이고 여성에서는 p>0.05라는 사실만으로 성별에 따라 치료효과가 다르다고 말할 수 없다. ‘유의한 결과’와 ‘유의하지 않은 결과’의 차이가 자동으로 ‘유의한 차이’가 되지는 않기 때문이다.

하위군 사이 효과 차이는 treatment-by-subgroup interaction test로 직접 평가한다. 남성 HR이 0.55, 여성 HR이 0.90이어도 interaction p-value가 충분히 작지 않다면 관찰된 차이가 표본 변동으로 설명될 가능성을 배제하기 어렵다. Interaction 결과 역시 이질성이 존재할 확률을 그대로 알려주는 숫자는 아니며, 사전계획 여부와 검정력·다중성을 함께 봐야 한다.

05 / 가상의 결과를 순서대로 읽어보자

전체 환자군에서 HR 0.72가 관찰된 가상 임상을 생각해 보자. 남성 HR은 0.60(95% CI 0.42–0.86), 여성 HR은 0.88(95% CI 0.61–1.27), 성별 interaction p-value는 0.28이다.

여성 신뢰구간이 1을 포함한다는 이유만으로 여성에게 효과가 없다고 결론 내리면 안 된다. 이 결과에서 가장 안전한 요약은 “전체적으로 치료효과가 관찰됐으며 성별 추정치의 정밀도는 다르지만 명확한 성별 이질성은 확인되지 않았다”다.

06 / 하위군을 많이 나눌수록 우연한 극단값이 나온다

성별·연령·인종·지역·병기·바이오마커·이전 치료·신장기능 등을 계속 나누면 수십 개의 결과가 만들어진다. 실제 차이가 없어도 반복 분석이 많아질수록 우연히 매우 좋거나 나쁜 결과가 나타날 기회가 늘어난다.

FDA의 Multiple Endpoints 지침은 여러 분석에서 오류 가능성이 누적되는 다중성 문제와 이를 통제하지 않은 결론의 위험을 설명한다. 하위군 분석이 모두 같은 다중검정 체계에 들어가는 것은 아니지만, 수많은 줄 중 눈에 띄는 하나만 골라 확정적 결론으로 소개해서는 안 된다는 원리는 같다.

07 / 사전계획과 사후분석은 근거 수준이 다르다

임상 프로토콜이나 Statistical Analysis Plan에서 시험 결과를 보기 전에 정의한 하위군은 임상적·생물학적 가설을 계획적으로 평가한다. 반대로 데이터를 모두 본 뒤 가장 좋아 보이는 경계값이나 환자군을 새로 만들면 data-driven selection 위험이 커진다.

Post hoc 분석도 쓸모가 있다. 예상하지 못한 차이를 발견하고 다음 시험의 환자선별 가설을 만드는 데 유용하다. 그러나 같은 데이터에서 발견하고 입증한 것처럼 소개하면 재현 가능성을 과대평가하게 된다. 기사나 발표자료에서는 prespecified, exploratory, post hoc 표현을 반드시 구분해야 한다.

08 / 환자 수만큼 사건 수도 중요하다

생존분석에서는 환자 100명이라는 숫자보다 실제 진행·사망 사건이 몇 건 발생했는지가 추정 정밀도에 큰 영향을 준다. 환자가 많아도 사건이 적거나 추적기간이 짧으면 HR 신뢰구간이 매우 넓을 수 있다.

포리스트 플롯에 N만 제시됐다면 사건 수와 데이터 성숙도를 원문에서 추가로 확인하는 편이 좋다. 전체 생존곡선·검열·number at risk를 읽는 방법은 Kaplan–Meier 곡선 해설과 연결된다.

09 / 바이오마커 하위군은 왜 조금 다를 수 있나

PD-L1, HER2, 특정 유전자 변이처럼 약의 작용기전과 직접 연결된 바이오마커는 연령이나 지역 같은 인구학적 하위군보다 임상적 의미가 클 수 있다. 특히 양성 환자군을 사전에 정의하고 시험 설계나 적응증 자체를 그 집단에 맞췄다면 단순 탐색적 하위군과 구분해야 한다.

그렇더라도 한 번의 포리스트 플롯만으로 충분하지 않다. 분석법 검증, cutoff의 사전 설정, 음성군의 표본과 사건 수, interaction, 독립 시험에서의 재현성과 기전적 설명이 함께 맞아야 환자선별 전략으로 발전할 수 있다.

10 / 포리스트 플롯에서 경계해야 할 패턴

1. 01작은 하위군의 극단값매우 넓은 신뢰구간을 숨기고 점추정치만 강조한다.
2. 02가장 좋은 한 줄만 선택수십 개 결과 중 유리한 환자군만 제목으로 사용한다.
3. 03개별 p-value 비교Interaction 없이 유의와 비유의를 효과 차이로 바꾼다.
4. 04사후 cutoff데이터를 본 뒤 만든 경계값을 사전계획처럼 소개한다.
5. 05방향만 보고 확정전체 결과·사건 수·정밀도·기전과 재현성을 생략한다.

11 / 실제 FDA 심사자료는 무엇을 함께 보여주나

FDA 통계·임상 심사자료의 실제 사례에는 전체 효과와 함께 성별·연령·인종 등 하위군의 추정치, 95% CI, 표본 수와 interaction p-value가 제시된다. Teplizumab 심사 사례에서는 전체 HR 0.41(95% CI 0.22–0.78)과 성별 하위군 결과가 함께 제시됐고, sex interaction p-value는 0.194였다.

또 다른 FDA 심사자료는 각 하위군별 효과 추정치와 신뢰구간을 포리스트 플롯으로 제시하면서 작은 하위군으로는 확정적 결론을 내리기 어렵다고 설명한다. 규제자료에서 포리스트 플롯은 전체 결론을 대체하기보다 일관성과 잠재적 이질성을 검토하는 보조도구로 쓰인다.

12 / 실제 임상기사를 읽으며 순서를 바꿔보니

임상기사에서는 가장 튀는 하위군 숫자가 먼저 눈에 들어온다. 하지만 그 줄부터 읽으면 작은 표본의 우연한 변동을 치료효과의 확정적 차이로 오해하기 쉽다. 읽는 순서를 바꿔 전체 분석군의 결론과 지표 정의를 먼저 보고, 그다음 하위군의 방향·신뢰구간·사건 수·interaction을 확인하면 과장이 빠르게 드러난다.

이 과정에서 중요한 것은 ‘효과가 있나 없나’를 각 줄마다 판정하는 것이 아니다. 전체 결론과 모순되는 신호가 있는지, 그 신호가 계획된 가설인지, 다음 시험에서 다시 확인할 가치가 있는지를 구분하는 일이다. HR 하나로 곡선을 요약하기 불편한 상황은 RMST 해설에서 다른 관점으로 살펴볼 수 있다.

13 / 포리스트 플롯을 볼 때 확인할 7가지

1. 01Overall하위군보다 전체 환자군의 1차 결과를 먼저 확인한다.
2. 02Reference차이 없음 기준이 1인지 0인지 확인한다.
3. 03N & Events환자 수와 실제 사건 수가 충분한지 본다.
4. 0495% CI기준값 포함 여부와 함께 구간 폭을 읽는다.
5. 05Interaction하위군 사이 효과 차이를 직접 검정했는지 확인한다.
6. 06Planning사전계획인지 사후 탐색인지 구분한다.
7. 07Plausibility차이를 설명할 생물학적 근거와 재현성이 있는지 본다.

REFERENCES

1. U.S. FDA — Multiple Endpoints in Clinical Trials, Guidance for Industry
2. U.S. FDA — Tzield Clinical Review · Forest Plot of Hazard Ratios by Sex
3. U.S. FDA — Statistical Review · Forest Plots and Treatment-by-Subgroup Interaction
4. U.S. FDA — Statistical Review and Evaluation · Subgroup and Interaction Analysis
5. FDA Staff Publication — Statistical Considerations on Subgroup Analysis in Confirmatory Trials

LAST REVIEWED · 2026.10.02 · 임상통계 개념을 설명하는 정보 콘텐츠이며 개별 환자의 치료 판단을 대신하지 않습니다.